Синтетические опиоиды последнего поколения

Синтетические опиоиды последнего поколения как альтернатива истинным опиатам:
Трамадола гидрохлорид (трамал, традол и др.) представляет собой синтетический опиоидный анальгетик, относящийся к анальгетикам средней силы действия. Трамадол при приеме внутрь характеризуется высокой биодоступностью, что важно при длительной терапии хронического болевого синдрома. Коэффициент его биоусвояемости (по анальгетическому эффекту) при пероральном применении составляет 0,7 по отношению к подкожному способу введения. Это высокий показатель по сравнению с другими опиоидами. Для морфина он составляет 0,1, для кодеина и пентазоцина - 0,2. При приеме внутрь трамадол быстро и почти полностью (90 %) абсорбируется с достижением максимальной концентрации в крови через 2 ч после приема капсул (капель). Согласно экспериментальным и клиническим данным, трамадол в анальгетических дозах не оказывает влияния на дыхание, системное и легочное кровообращение, почти не нарушает моторику желудочно-кишечного тракта, моче- и желчевыводящих путей, не вызывает физической и психической зависимости при использовании его в анальгетических дозах. Трамадол не внесен в Конвенцию о наркотиках, находящихся под международным контролем, и не подлежит специальному учету как наркотик.

Трамадол представлен в различных неинвазивных лекарственных формах. Существуют капсулы (50 мг), капли (20 капель = 50 мг), свечи (100 мг), раствор для инъекций в ампулах по 50 и 100 мг. Есть новая лекарственная форма - таблетки продленного действия трамал-ретард и трамундин по 100, 150 и 200 мг.

Трамал назначается при умеренном хроническом болевом синдроме при неэффективности предшествующей терапии ненаркотическими анальгетиками 1-й ступени в сочетании с адъювантными средствами. Начальная разовая доза трамала составляет от 50 до 100 мг, суточная - от 200 до 400 мг.

Для трамала-ретард разовая доза повышается вдвое и составляет 100-200 мг, в связи с замедленным примерно вдвое по сравнению с обычным трамалом высвобождением активной субстанции. При этом суточная доза не отличается от дозы капсул трамала.

Анальгетическое действие трамала, развивается через 25-45 мин. после приема капсул и продолжается от 3,5 до 6 ч. Действие таблеток трамала-ретард развивается несколько позже - через 20-60 мин, но продолжается в 2 раза дольше. Более длительный и стабильный анальгетический эффект трамала-ретард позволяет сократить количество приемов препарата до 2-3 в сутки против 3-5 при лечении обычным трамалом.

На фоне эффективной аналгезии трамалом у онкологических больных улучшается качество жизни - ночной сон, настроение, улучшается дневная физическая активность.

Необходимо подчеркнуть, что успех терапии трамадолом определяется правильной оценкой интенсивности и типа хронического болевого синдрома. Как показывает практика, трамадол высокоэффективен при соматическом и висцеральном хроническом болевом синдроме умеренной интенсивности и малоэффективен при сильном хроническом болевом синдроме, особенно с нейропатическим компонентом.
При применении свечей примерно у 1/3 пациентов отмечены симптомы местного раздражения слизистой оболочки прямой кишки (тенезмы, болезненность). Для уменьшения этих явлений необходимо вводить свечи на достаточную глубину (за пределы сфинктера, в полость ампулы прямой кишки). Примерно у половины пациентов в начале терапии наблюдаются различные побочные явления: преходящая седация (сонливость), головокружение, тошнота, рвота и др. Таблетки трамала-ретард по частоте и характеру побочных эффектов аналогичны капсулам трамала, причем при переходе на пролонгированный препарат побочные явления у части больных не возникают или уменьшаются, а у части появляются или усиливаются, что может быть связано с разными условиями всасывания этих лекарственных форм.

Большинство пациентов предпочитает продолжать терапию трамалом, несмотря на побочные явления, которых, как правило, можно избежать, соблюдая кратковременный постельный режим (30-40 мин) после приема первых доз трамала. Эти симптомы постепенно исчезают в течение нескольких дней терапии и в дальнейшем не беспокоят пациентов, в том числе и лиц старческого возраста. В целом частота развития и степень выраженности побочных эффектов при длительной терапии трамалом по сравнению с морфином значительно ниже.
Все изложенное позволяет рассматривать трамадол гидрохлорид как средство выбора при лечении хронического болевого синдрома умеренной интенсивности (2-я ступень фармакотерапии) благодаря его высокой эффективности, хорошей переносимости, отсутствию тяжелых побочных эффектов, разнообразным неинвазивным лекарственным формам, наркологической безопасности. Этот препарат удобен и безопасен для самостоятельного длительного применения онкологическими больными в домашних условиях. Во избежание неудач не следует назначать трамадол при хроническом болевом синдроме высокой интенсивности, при котором показаны более сильные опиоиды. Стабильно хороший результат терапии трамадолом достигается при своевременном его назначении пациентам, у которых средства 1-й ступени перестали обеспечивать полноценное обезболивание, а интенсивность болевого синдрома повысилась от слабой до умеренной, но не достигла сильной.

Просидол - новый отечественный синтетический опиоидный агонист - производное фенилпиперидина, обладающий качествами, необходимыми при лечении хронической боли.

Просидол выпускается в нескольких лекарственных формах: раствор 1 % для инъекций в ампулах по 1 мл, таблетки для приема внутрь 0,025 г (25 мг) и буккальные таблетки 0,02 г (20 мг).
Первоначальная разовая доза просидола буккального (этап I) составляет 20 мг, суточная - 100 мг. Анальгетическое действие развивается через 5-25 мин после приема первой дозы и продолжается 1-6 ч, т.е. время наступления и продолжительность аналгезии очень индивидуальны в зависимости от особенностей хронического болевого синдрома и, вероятно, всасываемости препарата.
Следует отметить, что по времени наступления аналгезии просидол буккальный превосходит практически все существующие опиоиды в неинвазивных лекарственных формах, приближаясь по этому показателю только к бупренорфину сублингвальному. Действие его наступает в 1,5-2 раза быстрее капсул трамала, в 3 раза быстрее таблеток МСТ, в 2 раза быстрее таблеток просидола для внутреннего применения. Вместе с тем он уступает всем этим препаратам по продолжительности действия, поэтому число приемов поддерживающих доз составляет 4-6 раз в сутки.

Анализ побочных симптомов терапии просидолом буккальным показал, что по характеру они не отличаются от наблюдаемых при использовании других опиоидов, но менее выражены. При применении просидола не отмечено случаев нарушения дыхания и изменения показателей кровообращения.

Просидол является эффективным наркотическим анальгетиком средней силы и средней продолжительности действия для лечения хронического болевого синдрома умеренной интенсивности. Просидол можно рассматривать как дополнительный (промежуточный между 2-й и 3-й ступенями) анальгетик, расширяющий возможности терапии хронического болевого синдрома. Его преимущества перед другими опиоидами у больных с хроническим болевым синдромом заключаются в минимальных побочных свойствах, хорошей переносимости тяжелобольными, наличии разнообразных лекарственных форм, в том числе двух неинвазивных - таблетки для приема внутрь и буккальные.

Недостатком просидола при лечении хронической боли является относительно кратковременное действие (3-5 ч), поэтому число его приемов может достигать 5-8 в сутки.

Бупренорфин широко применяется для лечения хронического болевого синдрома высокой интенсивности. Он представлен в двух лекарственных формах: сублингвальные таблетки 0,2 мг и раствор для инъекций в ампулах по 0,3 и 0,6 мг (1 и 2 мл соответственно).
Анальгетическая доза бупренорфина вырьирует от 0,6 до 2,0 мг в сутки.

После приема сублингвальной таблетки бупренорфина уменьшение болевых ощущений начинается уже на 15-й минуте, а максимальный эффект развивается в среднем через 30 мин и продолжается 7 часов). По быстроте развития аналгезии бупренорфин приближается к просидолу буккальному и трамалу и значительно превосходит МСТ-континус, действие которого реализуется только к исходу 1 ч с момента приема таблеток. По продолжительности действия бупренорфин примерно в 1,5 раза превосходит трамал и в 2-2,5 раза просидол, но уступает морфину сульфату.

Дозирование бупренорфина не представляет сложности и может проводиться без обязательного личного контроля за пациентом, который может самостоятельно принимать бупренорфин на дому. Достаточно инструктажа пациента или его родственников о подборе оптимальной разовой и суточной доз. Разовая доза легко определяется путем последовательного приема под язык таблеток 0,2 мг. При недостаточной аналгезии после приема 1 таблетки спустя 40 мин следует принять 2-ю и при отсутствии побочных эффектов, при необходимости с тем же интервалом - 3-ю и 4-ю.

Как правило, можно прогнозировать величину оптимальной дозы бупренорфина у конкретного пациента в зависимости от интенсивности боли, вида и дозировок предшествующего анальгетика. Например, если бупренорфин назначается на фоне недостаточной эффективности трамала в суточной дозе 400-600 мг, то разовая анальгетическая доза бупренорфина может не превышать 0,2 мг (до 0,4 мг), а суточная составит 0,6-1,2 мг. Если просидол в дозе свыше 300 мг в сутки не облегчает боль, суточная анальгетическая доза бупренорфина может достигать 2,0-3,0 мг.

Буторфанола тартрат (стадол, морадол, бефорал) представляет собой синтетический опиоидный агонист-антагонист, дериват фенантрена, близкий по химической структуре к налорфину. Препарат полностью всасывается при внутривенном и внутримышечном введении, действие наступает соответственно через 10 и 30-40 мин. При приеме внутрь биологическая усвояемость буторфанола низкая (17 %) вследствие его метаболизма в печени.

При парентеральном введении буторфанол в дозе 2 мг эквивалентен морфину в дозе 10 мг, т.е. его анальгетическая активность выше, чем морфина. Он превосходит по анальгетическому эффекту пентазоцин.

Способность буторфанола вызывать синдром отмены после длительного применения расценивается как минимальная. При длительной терапии буторфанолом внезапное ее прекращение вызывает менее выраженные симптомы отмены, чем морфин и другие истинные опиаты. Буторфанол не оказывает существенного влияния на жизненно важные функции организма. Угнетение дыхания под влиянием анальгетической дозы буторфанола 2-4 мг значительно менее выражено, чем при применении эквивалентной дозы морфина (10-20 мг), причем степень депрессии дыхания практически не нарастает при дальнейшем увеличении дозы, что отличает буторфанол от истинных опиатов. Депрессия дыхания, вызванная буторфанолом, легко устраняется налоксоном. Буторфанол не оказывает угнетающего действия на сократительную способность миокарда, не вызывает в отличие от морфина статистически достоверного снижения системного артериального давления, но приводит к повышению давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления, что следует иметь в виду и проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с хронической патологией сердца, легких, легочной гипертензией. В отличие от морфиноподобных анальгетиков буторфанол не повышает тонус гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, моче- и желчевыводящих путей и не вызывает дискинезию этих органов.

Как и другие опиоиды, буторфанол не лишен побочных свойств, нередко сопутствующих аналгезии. Основное из них - седативное действие, наблюдающееся, по данным разных авторов, у 1/3-1/2 пациентов. Реже возникают тошнота, головокружение, дисфория. Нефро- и гепатотоксическими свойствами буторфанол не обладает, но поскольку метаболизм его осуществляется в печени, следует избегать его применения при печеночной недостаточности.

Буторфанол не принадлежит к числу опиоидов, широко применяемых при лечении хронической боли у онкологических больных, однако в ряде случаев может быть полезен для этой цели, в частности, при непереносимости других опиоидов.
Буторфанола тартрат (стадол) выпускается в ампулах по 2 мг и предназначен для внутривенного и внутримышечного введения. В США препарат выпускается также в виде назального спрея.

Анальгетическое действие буторфанола начинается в среднем через 25 мин и продолжается 7 ч, т.е. чиcло введений составляет 3-4 в сутки. Предпочтительнee подкожное введение, при котором в отличие от внутримышечного и внутривенного менее выражены побочные эффекты благодаря более постепенному всасыванию и действию.

Лечение хронической боли буторфанолом можно проводить достаточно длительно и с хорошим результатом у большинства пациентов, однако возможны неудачи, связанные с его психомиметическими побочными свойствами. Инъекционная лекарственная форма буторфанола не является оптимальной ввиду инвазивности, особенно в домашних условиях. Преимущество буторфанола перед большинством других опиоидов состоит в его наркологической безопасности.

Относительные показания к лечению хронической раковой боли могут иметь два других опиоидных агониста-антагониста: пентазоцин и налбуфин.

Пентазоцин (талвин, фортрал) - синтетический дериват бензоморфана. Он вызывает аналгезию, седацию, нерезкую дыхательную депрессию и в отличие от буторфанола нарушение моторики кишечника.
Пентазоцин относится к анальгетикам средней силы действия. Он уступает по уровню аналгезии другим представителям класса агонистов-антагонистов (буторфанолу и налбуфину), значительно уступает бупренорфину и морфину, но превосходит трамал и кодеин.
Пентазоцин характеризуется низкой токсичностью, используют в растворе для инъекций (30 мг в 1 мл) и вводят внутримышечно или подкожно. Возможности этого анальгетика позволяют применять его в тех случаях, когда начинается переход от умеренной к сильной боли, т.е. тогда, когда становится недостаточным действие анальгетиков 2-й ступени (трамала, кодеина). Если эти предшествующие анальгетики применяли в максимальной дозе (например, трамал 400-500 мг/сут) и не достигали уменьшения боли, то разовая доза пентазоцина может составить 60-90 мг, а суточная 180-360 мг. Если пентазоцин назначают при умеренном болевом синдроме, то начальная разовая доза не должна превышать 30 мг, а суточная - 90 мг.

Лечение пентазоцином при умеренных дозах (до 200 мг/сут) больные обычно переносят хорошо, но нередко оно сопровождается преходящей седацией, а иногда тошнотой. При больших дозах может возникать дисфория (необычные эмоциональные переживания), видения. В этих случаях, если не удается путем снижения дозы сохранить аналгезию и устранить побочные эффекты, пентазоцин заменяют другим анальгетиком.

Опыт показывает, что по уровню аналгезии пентазоцин примерно соответствует отечественному просидолу, но последний выгодно отличается от него удобной неинвазивной лекарственной формой и отсутствием психомиметических эффектов.
Налбуфин (нубаин) является полусинтетическим производным опийного алкалоида тебаина.

В отличие от буторфанола и пентазоцина налбуфин практически не влияет на деятельность сердца и кровообращение, не повышает давление в системе легочной артерии. Благодаря этому он может быть без ограничений применен у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца.

Налбуфин выгодно отличается от опиатов и большинства агонистов-антагонистов минимальными побочными свойствами, которые не носят опасного характера. Примерно в 40 % случаев анальгетические дозы налбуфина вызывают седацию и в 3-6 % случаев тошноту, головокружение, головную боль, сухость во рту.

Несмотря на ряд выгодных качеств (хороший анальгетический эффект, минимальные побочные свойства, ничтожная вероятность лекарственной зависимости), применение налбуфина при хронической боли у онкологических больных хотя и возможно, но имеет ограничения.

Налбуфин может быть назначен при неэффективности опиоидов 2-й ступени (трамала, кодеина), что у ряда пациентов с соматической или висцеральной болью может давать длительный хороший результат при отсутствии существенных побочных эффектов. Начальная анальгетическая доза обычно составляет 10-15 мг, продолжительность ее действия 4-6 ч. В процессе длительной терапии максимальная разовая доза может достигать 60 мг, а суточная - 400 мг. При нейропатической боли полноценная аналгезия не наступает. Он может оказаться полезным при непереносимости других опиоидов, поскольку отличается наименьшими побочными свойствами. Усиление его эффекта может быть достигнуто путем комбинации с адъювантными средствами.

Применение опиоидов в схеме фармакотерапии при хронической боли у онкологических больных следует прежде всего рассматривать в трех основных аспектах: во-первых, с точки зрения их анальгетических свойств, определяющих ступень терапии, на которой они могут быть использованы; во-вторых, в плане механизма их действия на опиоидные рецепторы и возможных антагонистических взаимоотношений с другими опиоидами, к которым могут возникнуть показания в процессе развития болевого синдрома; в-третьих, в плане переносимости терапии пациентами.

При умеренной боли (2-я ступень) может быть с успехом применен не только классический опиат - кодеин, но и представляющий ему альтернативу опиоид трамадол, имеющий ряд важных преимуществ: разнообразные лекарственные формы (капсулы, таблетки - ретард, капли, свечи, раствор для инъекций), хорошая переносимость, улучшение качества жизни инкурабельных пациентов, минимальная вероятность запоров, осложняющих терапию кодеином, наркологическая безопасность и как следствие этого - отсутствие необходимости специального учета и возможность выписки на обычном рецептурном бланке. Лечение трамадолом безопасно для тяжелобольных и может применяться в домашних условиях без специального медицинского контроля.

Нa современном этапе целесообразно признать трамадол основным анальгетиком 2-й ступени вместо кодеина ввиду его очевидных преимуществ. Показания к кодеину или другим анальгетикам 2-й ступени с менее выгодными свойствами (декстропропоксифен, тилидин) могут возникать в редких случаях при индивидуальной непереносимости трамадола.

Оптимальным средством 3-й ступени, следует считать агонист m-рецепторов бупренорфин, характеризующийся мощным анальгетическим действием, близким к действию морфина и отличающийся такими выгодными свойствами, как универсальная неинвазивная лекарственная форма (подъязычные таблетки) и менее выраженные побочные эффекты, что позволяет назначать его больным на дому без предварительного подбора доз.

В разработанной в МНИОИ им. Герцена схеме фармакотерапии хронического болевого синдрома у онкологических больных морфину как наиболее мощному наркотику длительного действия принадлежит заключительное место после бупренорфина, который, несмотря на возможность длительной успешной терапии, имеет лимит применения в связи с присущим ему феноменом плато в дозах свыше 3-5 мг/сут. В случае отсутствия увеличения анальгетического действия бупренорфина при повышении его доз до указанных пределов следует перейти на морфин, дозы которого в процессе длительной терапии при необходимости могут повышаться в десятки раз по отношению к исходной анальгетической дозе. У инкурабельных больных это является существенным преимуществом морфина, а если исходить из фармакологической характеристики морфина, прогрессирующее возрастание его анальгетической дозы в процессе терапии хронической боли отражает типичные для истинных наркотиков свойства - толерантность (привыкание) и зависимость.

С учетом изложенных особенностей различных опиоидных анальгетиков разработана оптимальная схема последовательной терапии нарастающей хронической боли у онкологических больных.

Принимая во внимание существующую градацию интенсивности боли (слабая, умеренная, сильная и самая сильная), логично, чтобы в схеме терапии нарастающей боли было 4 ступени, соответствующих четырем ступеням инстенсивности боли. Предлагаемая модификация традиционной 3-ступенчатой схемы характеризуется не только увеличением "лестницы" на одну ступень, но и заменой, перемещением и введением дополнительных компонентов. Важно, что все опиоиды 2-4-й ступеней новой схемы обладают свойствами агонистов m-рецепторов и не препятствуют действию друг друга.

Суть модификации заключается в замене на 2-й ступени (умеренная боль) кодеина трамадолом; в использовании просидола как промежуточного средства между 2-й и 3-й ступенями; в замене на 3-й ступени (сильная боль) морфина бупренорфином и в перемещении на 4-ю ступень морфина как средства против самой сильной боли. Такой набор и такая последовательность применения опиоидов с наиболее выгодными для каждого этапа терапии свойствами увеличивают шансы пациента на получение полноценного обезболивания и улучшения качества жизни в течение всего периода существования боли. В случае, если в процессе терапии боли пациенту проводят курс противоопухолевого лечения (лучевая или химиотерапия), приводящего к ослаблению или устранению болевого синдрома, можно, "спускаясь по лестнице", переходить к менее сильным анальгетикам или даже отменить их, что не следует делать резко во избежание синдрома отмены, который, как было показано выше, наиболее выражен у морфина и просидола. Если больной длительно получал морфин по поводу очень сильной боли, которая резко уменьшилась или даже прекратилась после специальной противоопухолевой терапии, рациональнее всего перейти на бупренорфин, который смягчит проявления отмены морфина. Лучше, чтобы начальная доза бупренорфина даже в случае высокой предшествующей дозы морфина (выше 100 мг/сут) не превышала 2-3 мг в сутки, а в последующем в результате постепенного снижения дозы ежедневно на 0,2 мг (1 таблетка) спустя 2 нед бупренорфин при отсутствии боли может быть отменен, что не приведет к абстинентному синдрому. Способность бупренорфина смягчить синдром отмены морфина является дополнительным аргументом в пользу включения этого ценного опиоида в схему фармакотерапии хронической боли.

В случае, если после курса противоопухолевой терапии боль не прекратилась, а уменьшилась до умеренной или слабой, после замены морфина бупренорфином переходят на трамадол или ненаркотические анальгетики 1-й ступени.

Слабая боль Умеренная боль просидол + адъювантная терапия Сильная боль Самая сильная боль
анальгетик периферичес-кого действия + адъювантная терапия трамадол + адъювантная терапия бупренорфин + адъювантная терапия морфин + адъювантная терапия